  Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regula los medicamentos radiofármacos de uso humano. Artículo 1. DISPOSICIÓN ADICIONAL PRIMERA. La mayor parte de los radiofármacos se usan con fines de diagnóstico médico. Suelen administrarse sólo una vez o, a veces, en repetidas ocasiones. Contienen solamente pequeñas cantidades de principios activos, con un radionucleido unido a ellas de manera que se pueda conseguir una imagen por gammagrafía o una medida de su biodistribución. A menudo, estos radiofármacos no muestran ningún efecto farmacodinámico medible. La radiación es una propiedad general de todos los radiofármacos, cuya administración hace que el paciente reciba una dosis de radición inevitable. En el caso de los radiofármacos con fines terapéuticos, la radiación es el efecto que se busca. La evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos debe incluir, además de los parámetros generales, aspectos radiofarmacológicos y de protección contra las radiaciones, así como una dosimetría de la radiación. La composición de los radiofármacos cambia con el tiempo de acuerdo con la desintegración radiactiva. El período de semidesintegración del radionucleido a menudo es tan corto que, en algunos casos, el producto final debe prepararse inmediatamente antes de administrarlo al paciente, lo que da lugar a utilizar productos semimanufacturados como generadores, precursores y equipos reactivos. En la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos deben tenerse en cuenta las especificaciones de los generadores, equipos y otros productos semimanufacturados. Hay que prestar una atención especial en los casos en los que se marca con una sustancia radiactiva una muestra del paciente antes de volver a administrarla (radiofármacos autólogos). Cuando los radiofármacos van directamente del generador al paciente, la homogeneidad del proceso de producción es de especial importancia. El presente Real Decreto incluye los productos siguientes:
Componentes no radiactivos (equipos) para combinarlos con un componente radiactivo (generalmente, el eluido de un generador de radionucleidos). Generadores de radionucleidos. Precursores para marcar radiactivamente otras sustancias antes de su administración. Estos condicionantes hacen necesario establecer una regulación específica que desarrolle la citada Ley del Medicamento y armonice ésta con lo dispuesto en la Directiva 89/343/CEE y demás normas comunitarias sobre medicamentos. El presente Real Decreto, dictado en base a la competencia que en materia de legislación sobre productos farmacéuticos atribuye al Estado el artículo 149.1.16. de la Constitución y los artículos 51 al 53 de la citada Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, establece los requisitos necesarios para garantizar la observancia de los criterios de seguridad, eficacia y calidad en la autorización, producción y control de los radiofármacos, así como los criterios para la utilización de un radiofármaco preparado en el momento de su uso. En su virtud, a propuesta del Ministro de Sanidad y Consumo, oídos el Consejo de Seguridad Nuclear y los sectores afectados, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberación del Consejo de Ministros en su reunión de 2 de abril de 1993, dispongo: 1. La regulación que establece el presente Real Decreto será de aplicación a todos los medicamentos radiofármacos, que incluyen, además de los radiofármacos definidos como tales, los generadores, equipos reactivos y precursores, cuyas definiciones son las siguientes:
Generador: Cualquier sistema que incorpore un radionucleido (radionucleido padre) que en su desintegración origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofármaco. Equipo reactivo: Cualquier preparado industrial que debe combinarse con el radionucleido para obtener el radiofármaco final. Precursor: Todo radionucleido producido industrialmente para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración. 1. Los generadores, equipos reactivos, precursores y radiofármacos fabricados industrialmente tienen la consideración de medicamentos y están sometidos a autorización y registro previos por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo. Para la autorización y registro de estos medicamentos serán de aplicación las normas generales que rigen para los medicamentos de fabricación industrial, con las excepciones y con las previsiones específicas que incorpora este Real Decreto o puedan incorporar las disposiciones que lo desarrollen. 2. La autorización prevista en el punto anterior no será exigida para la preparación extemporánea de un radiofármaco, que sólo se podrá preparar a partir de generadores, precursores y equipos reactivos debidamente autorizados y de acuerdo con lo establecido en el artículo 11 de este Real Decreto. 3. Los preceptos de este Real Decreto no afectan a las medidas legales sobre protección contra las radiaciones ionizantes de las personas sometidas a exámenes o tratamientos médicos o para la protección de la salud pública y de los trabajadores. Para la fabricación de estos medicamentos radiofármacos deberán aplicarse las Normas de Correcta Fabricación establecidas para las especialidades farmacéuticas adaptadas a las especiales características de los mismos, de acuerdo con los preceptos establecidos en las normas de correcta fabricación de medicamentos radiofármacos que se incluyen en el anexo I de este Real Decreto. En los medicamentos radiofármacos se aceptará el número de lote de fabricación asignado por el fabricante. El expediente que se presente en solicitud de la autorización prevista en el artículo 2 para los preparados incluidos en este Real Decreto, además de los resultados y datos necesarios para las especialidades farmacéuticas, contendrá información sobre los aspectos radiofarmacéuticos propios de la naturaleza del medicamento radiofármaco objeto de la solicitud. Se deberá especificar la monografía de la Farmacopea, de acuerdo con lo indicado en el artículo 55.4 de la Ley del Medicamento, cuyas características satisface el medicamento radiofármaco objeto de registro. Los datos referentes a la actividad irán expresados en bequerelios en una fecha determinada, especificando, además, la hora y referencia horaria, si fuese necesario. Los datos referentes a otras magnitudes radiológicas, tales como los dosimétricos, deberán ir expresados en unidades del Sistema Internacional, aunque potestativamente también podrán expresarse en otras unidades de uso frecuente. Los estudios farmacocinéticos proporcionarán los datos necesarios para calcular la dosis de radiación. En el desarrollo galénico se indicará su pureza química o radioquímica y su biodistribución. En los controles de materias primas, se incluirá el del material diana para la irradiación en la obtención de radionucleidos. En los controles del producto final, se incluirá la pureza radioquímica y la actividad específica, cuando ésta sea aplicable. La desviación del contenido en radiactividad total declarado no podrá exceder de +- 10 %. En los preparados inyectables, se realizará un ensayo de pirógenos o de endotoxinas bacterianas sistemáticamente, independientemente del volumen de la dosis inyectada, aunque sus resultados sean posteriores a la entrega del producto debido a su corta vida. En los ensayos de estabilidad, se realizarán además, en su caso, los correspondientes a envases multidosis. En la valoración de la seguridad y eficacia, se tendrán en cuenta los aspectos relativos a la dosimetría interna y se podrán utilizar, con fines comparativos, otros medicamentos, medicamentos radiofármacos o métodos de diagnóstico conocidos, en la realización de los correspondientes ensayos clínicos. En aquellos casos en que, por razones técnicas, sea difícil diferenciar entre productos intermedios y producto final, las características citadas y controles necesarios deberán ser los del producto listo para su uso. En el expediente que se presente en solicitud de la autorización de un generador prevista en el artículo 2, además de la información exigida para las especialidades farmacéuticas en general y de los contenidos en el artículo 4, se incluirá una descripción general del sistema, junto con una descripción detallada de los componentes del mismo que puedan afectar a la composición o calidad del preparado radionucleido hijo, así como las características cualitativas y cuantitativas del eluido o del sublimado. En el expediente que se presente en solicitud de la autorización de un radiofármaco prevista en el artículo 2, se incluirá, además de la información exigida para las especialidades farmacéuticas en general y de los contenidos señalados en el artículo 4, dentro del resumen de las características del producto, la explicación detallada de la dosimetría interna de la radiación. Los estudios farmacocinéticos en animales proporcionarán datos que permitan valorar las dosis de radiación en el tejido y en todo el organismo que puedan extrapolarse al hombre. Siempre que sea posible, los estudios farmacodinámicos y farmacéuticos iniciales se realizarán en pacientes adecuados. En el expediente que se presente en solicitud de la autorización de un equipo reactivo prevista en el artículo 2, además de la información exigida para las especialidades, farmacéuticas en general y de la indicada en los artículos 4 y 6, se consignará en su composición, como principio activo (portador o ligando) de la misma, la parte de la fórmula que lleva o liga al radionucleido y se informará sobre el origen del radionucleido y sobre todo componente indispensable para el marcaje. Igualmente se informará sobre todo compuesto añadido y toda manipulación esencial para el marcado radiactivo. Se darán instrucciones detalladas suplementarias para la preparación extemporánea y el control de calidad de esta preparación y, en su caso, tiempo máximo de almacenamiento durante el cual cualquier preparado intermedio, como el eluido o el radiofármaco listo para su empleo, cumpla las especificaciones previstas. Al exponer el control de los productos finales se incluirán pruebas del rendimiento del marcaje radioisotópico, controles de la pureza radioquímica y radionucleídica del compuesto marcado y la identificación y control de todo el material imprescindible para el marcaje. En las pruebas de estabilidad, se definirá el período de validez del producto preparado, niveles máximos y mínimos de radiactividad (volúmenes máximo y mínimo) y otros factores a tener en cuenta durante la preparación del producto que vaya a administrarse al paciente. El embalaje exterior y el envase de los medicamentos que contengan radionucleidos estarán etiquetados con arreglo a las disposiciones legales que regulan el transporte de materiales radiactivos. El etiquetado del blindaje de protección incluirá, además de la información exigida para las especialidades farmacéuticas en general, la explicación completa de los códigos utilizados en el vial e indicará, en su caso, para un tiempo y fecha dados, la cantidad de radiactividad por dosis o por vial y el número de cápsulas o, si se trata de líquidos, el número de mililitros contenidos en el envase. El vial irá etiquetado con la siguiente información:
Indicación del lote y fecha de caducidad. El símbolo internacional de radiactividad. El nombre del fabricante. La cantidad de radiactividad según lo indicado en el párrafo anterior. Vía de administración. El prospecto informativo destinado a los usuarios que se adjunta en los envases de radiofármacos, generadores y precursores, además de la información exigida para las especialidades farmacéuticas en general, incluirá:
Descripción del contenido. Nombre y dirección del fabricante. Identificación y características de los componentes radiactivos para la preparación extemporánea del radiofármaco. Instrucciones detalladas para la preparación extemporánea del radiofármaco, incluyendo el rango de actividad y volumen, así como los requisitos para la conservación y período de validez del mismo tras su preparación. Indicaciones y contraindicaciones del radiofármaco preparado. Advertencias y precauciones relativas a los componentes y al radiofármaco preparado, incluidos los aspectos de seguridad radiológica. Precauciones especiales necesarias por parte del usuario y del paciente durante la preparación y administración del radiofármaco, así como para la eliminación del envase y de los residuos generados. Cuando sea aplicable, farmacología y toxicología del radiofármaco, vía de eliminación y vida media efectiva. Dosimetría interna del paciente debido al radiofármaco preparado. Pureza radioquímica requerida y otras características importantes, y método analítico para realizar el control de calidad final. Recomendaciones de uso del radiofármaco preparado y dosis recomendada.
Lista del contenido del equipo. Nombre y dirección del fabricante del equipo. Identificación y requisitos de calidad relativos a los materiales de marcado radiactivo que pueden usarse para preparar el radiofármaco. Indicaciones para la preparación del radiofármaco, incluido el rango de actividad y el volumen, así como una declaración de los requisitos de conservación para el radiofármaco preparado. Una indicación de la vida útil del radiofármaco preparado. Indicaciones y contraindicaciones del radiofármaco preparado. Cuando sea aplicable, farmacología y toxicología del radiofármaco preparado, incluida la vía de eliminación y la vida media efectiva. Dosis de radiación recibida por el paciente debida al radiofármaco preparado. Precauciones que hay que tomar por parte del usuario y del paciente durante la preparación y administración del producto, así como precauciones especiales para la eliminación del envase y de su contenido no usado. Recomendaciones de uso del radiofármaco preparado y dosificación recomendada. Indicación de la vía de administración del radiofármaco preparado. En el caso de determinados equipos (es decir, los que están sometidos a una radiactividad que sobrepasa los límites recomendados), el prospecto del envase contendrá los métodos y las especificaciones necesarias para controlar la pureza radioquímica. Los prospectos se redactarán, al menos, en la lengua española oficial del Estado, y podrán tener añadidos redacciones en otras lenguas de la Comunidad Europea, siempre que la información incluida en cada versión lingüística del prospecto sea la misma. Se entiende por preparación extemporánea de un radiofármaco el marcaje radioisotópico de un equipo reactivo (kit frío) o de muestas autólogas del propio paciente (células, proteínas), con un radionucleido precursor o un radionucleido producido por un generador, para obtener un radiofármaco listo para su uso. La preparación extemporánea de un radiofármaco sólo se podrá realizar si se cumplen los siguientes requisitos:
Preparación extemporánea en Unidades de Radiofarmacia realizada por una persona cualificada, bajo la supervisión y control de un facultativo, experto en Radiofarmacia. Cumplimiento de las normas de correcta preparación extemporánea de radiofármacos indicadas en el anexo II. Dado el carácter especial de estos medicamentos, las responsabilidades de su buen uso recaerán en el responsable de la Unidad de Radiofarmacia, sin perjuicio de las competencias de los Servicios de Farmacia Hospitalaria de acuerdo con lo dispuesto en la Ley del Medicamento. Las entidades que almacenen o distribuyan los medicamentos radiofármacos necesitarán una autorización específica y, en su caso, complementaria cuando la entidad posea autorización para el almacenamiento o distribución de especialidades farmacéuticas en general. En lo no previsto en el presente Real Decreto, los medicamentos radiofármacos se regirán por lo dispuesto en la Ley del Medicamento. Los órganos de la Administración General del Estado que intervengan en los trámites de importación y exportación de medicamentos radiofármacos tomarán medidas excepcionales para conseguir que dichas operaciones se realicen sin retención de dichos productos, cuando su corta fecha de caducidad así lo requiera. DISPOSICIÓN ADICIONAL PRIMERA. A partir de la entrada en vigor del presente Real Decreto, los medicamentos radiofármacos requerirán la correspondiente autorización del Ministerio de Sanidad y Consumo. DISPOSICIÓN ADICIONAL SEGUNDA. El presente Real Decreto se dicta al amparo de la competencia exclusiva y plena que el artículo 149.1.16. de la Constitución atribuye al Estado en materia de legislación sobre productos farmacéuticos, y en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. DISPOSICIÓN ADICIONAL TERCERA. Las competencias atribuidas en este Real Decreto al Ministerio de Sanidad y Consumo se entienden sin perjuicio de las que corresponden al Consejo de Seguridad Nuclear de acuerdo con las normas en vigor. DISPOSICIÓN TRANSITORIA ÚNICA. No obstante lo indicado en la disposición adicional primera, los medicamentos radiofármacos regulados en el presente Real Decreto que a la entrada en vigor del mismo se encuentren comercializados en España, se podrán continuar comercializando provisionalmente si dentro de los seis meses siguientes a la entrada en vigor del presente Real Decreto se presenta en el Registro del Ministerio de Sanidad y Consumo la documentación de solicitud de autorización y registro correspondiente. Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar las disposiciones necesarias para la aplicación y desarrollo del presente Real Decreto. Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para modificar las Normas de Correcta Fabricación de los medicamentos radiofármacos a fin de adaptarlas a los avances y exigencias materiales, tecnológicos o científicos. Dado en Madrid a 2 de abril de 1993. - Juan Carlos R. - El Ministro de Sanidad y Consumo, Anexo I.1. Introducción.
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